Pieter Edelman
15 December 2005

De toekomst belooft een groot gebruik van moleculaire technieken bij het opsporen en behandelen van ziektes. Voor instrumentenmakers en elektronicafabrikanten valt er veel te halen. HP-spin-off Agilent is een van de bedrijven die een graantje proberen mee te pikken via microarrays, lab-op-een-chiptechnieken en geavanceerde analytische software.

De ontwikkelingen in de moleculaire biologie maken een exponentiële groei door. Technieken verfijnen en vereenvoudigen steeds verder. Analyses zijn daardoor mogelijk met grotere precisie in minder tijd en met minder materiaal. Deze trend is nog in volle gang. Niet alleen biologen en medisch specialisten maar ook forensisch onderzoekers en de voedingsmiddelenindustrie gebruiken deze technieken steeds vaker.

De medische wereld heeft hoge verwachtingen van personalized medicine, het afstemmen en zelfs ontwikkelen van therapieën op basis van iemands moleculaire of genetische profiel. In de toekomst kunnen een paar bloeddruppels al genoeg zijn voor een diagnose of op zijn minst een screening. Belangrijk in deze ontwikkeling is de automatisering van analyses. Microarrays en lab-op-een-chiptoepassingen spelen daarin een grote rol. Op beide gebieden is Agilent een van de grootste spelers.

Een microarray is een glasplaatje dat duizenden vlekjes bevat met verschillende probes. Dit zijn biologische moleculen waar andere moleculen specifiek aan hechten. Meest gebruikt is de DNA-microarray, die in elke vlek stukjes van gespiegelde enkelstrengsgenen heeft (zie ook kader ’DNA‘). Wanneer onderzoekers daar een celmonster met lichtgevend gelabelde enkelstrengs-DNA-moleculen op loslaten, blijven die aan hun spiegelbeeld op de chip plakken. De hoeveelheid fluorescentie op elke plek verraadt hoe vaak elk gen voorkomt in het originele sample. Op deze manier is het mogelijk om de activiteit van tienduizenden genen tegelijkertijd te onderzoeken.

Microarrays zijn te maken met fotolithografie of met een aangepast inkjetprintproces, waarbij er niet vier kleuren inkt maar de vier DNA-bouwstenen uit de printermond komen (zie kader ’Het maken van microarrays‘). Affymetrix uit Santa Clara pionierde de fotolithografietechniek en is marktleider op microarraygebied. Agilent heeft vanuit zijn Hewlett-Packard-achtergrond veel inkjetkennis en was vroeg bij de productie van microarrays betrokken. Sinds 2000 levert het microarrays en een microarrayscanner en is het wereldwijd de nummer twee leverancier van DNAchips. Printerfabrikant Canon kondigde in maart van dit jaar aan ook een belangrijke speler te willen worden in de microarraytechnologie.

0512121313430
Agilent heeft een vloeistofchromatografie- en massaspectroscopiechip op de markt die is gebaseerd op microfluidics.

Ook voor fluorescentiemetingen van de microarray is Agilent één van de grote jongens. De meest nauwkeurige manier om de lichtgevendheid van een microarray te meten is met een laser die het oppervlak scant. Daardoor komt het licht dat een sensor meet gegarandeerd van het aangestraalde punt. Apparaten die met behulp van een CCD-camera een afbeelding van het complete oppervlak maken, missen die nauwkeurigheid. Agilent claimt dat zijn systeem het gevoeligst is van alle commerciële microarrayscanners. Het heeft een resolutie van 10 micrometer en kan overweg met DNA-chips van verschillende leveranciers of met zelfgemaakte microarrays. Volgens het bedrijf is er een groeiende behoefte aan modulariteit in deze markt, zodat onderzoekers producten van verschillende fabrikanten kunnen gebruiken.

Agilent zelf levert een groot aantal kant-en-klare microarrays. Voor de muis – de spreekwoordelijke laboratoriumrat van het kankeronderzoek – is een microarray met probes van alle bekende en verwachte genen beschikbaar. Ook van de zebravis, een geliefd proefdier voor studies naar ontwikkeling en groei, levert de HP-spin-off een dergelijke chip. Vorig jaar bracht Agilent een microarray met alle bekende en verwachte menselijke genen op de markt (zie kader ’Hugo‘).

0512121315900
De Labchip van Agilent kan volautomatisch celanalyses uitvoeren met de Bioanalyzer 2100.

Vanwege de kosten beperkt de toepassing van microarrays zich op dit moment tot onderzoek. Ook medicijnontwikkelaars gebruiken ze veel. Zij kunnen eventuele negatieve effecten op cellen er eerder mee opsporen en zo veel tijd en geld uitsparen. In de toekomst kunnen DNA-chips echter een grote rol krijgen bij de diagnose en behandeling De Labchip van Agilent kan volautomatisch celanalyses uitvoeren met de Bioanalyzer 2100. van ziektes. Een activiteitenprofiel van alle genen zegt veel over de aard van een aandoening. Het is daarbij niet altijd nodig om precies te weten wat elk gen precies doet. Microarrays kunnen ook eiwitten en suikers profileren en de mate waarin het DNA ingepakt is onderzoeken.

Een stuk geavanceerder zijn de microfluidische of lab-op-een-chiptoepassingen. Hierbij bevatten glas- of siliciumchips de gereedschappen om een analyse uit te voeren. Met technieken uit de computerchipindustrie worden microscopische structuren gemaakt die aanzienlijk minder reagentia vereisen dan een traditioneel laboratorium. Dat is erg belangrijk, want voor genetisch onderzoek is vaak maar weinig materiaal beschikbaar. Ook kan het wenselijk zijn om het monster zo klein mogelijk te houden. Voor een patiënt is het afnemen van een beetje wangslijm of een paar bloeddruppels prettiger dan het vullen van een paar buisjes met bloed. Een verder voordeel is dat analyses vaak veel sneller en goedkoper zijn uit te voeren. De automatisering maakt resultaten beter reproduceerbaar.

0512121316140
De Agilent Bioanalyzer 5100 is een volautomatisch systeem voor elektroforetische analyse. Het apparaat is gebaseerd op microfluidics en bevat een laser voor de analyse van de resultaten, die het direct in een Oracle-database zet.

Door een licentieovereenkomst met Caliper Life Sciences was Agilent een van de eersten die een commercieel product op basis van microfluidics leverde. In 1999 kwam het bedrijf met de 2100 Bioanalyzer. Onderzoekers kunnen dit complete lab-op-een-chipsysteem gebruiken voor volautomatische proeven, variërend van DNA-analyses tot celscheiding. Vorig jaar kwam de volgende generatie op de markt met een aanzienlijk hogere doorvoer. Deze 5100 analyseert 4608 monsters volautomatisch op een schijfje van 5,5 vierkante centimeter. Elke analyse duurt ongeveer een minuut, bij de 2100 is dat twee minuten.

De nadruk van de Bioanalyzer 5100 ligt op het elektroforetisch scheiden van DNA- of eiwitfragmeten op hun grootte, een elementaire bewerking in moleculaire biologie. Het apparaat analyseert de uitkomst en zet de gegevens in een Oracle-database. Dat is belangrijk, omdat de datasets die bij dit soort onderzoeken vrijkomen steeds groter zijn en biologen geavanceerde statistische software nodig hebben om ze te analyseren. In 2004 nam Agilent Silicon Genetics over, waardoor het ook op dit gebied een grote speler werd.

Het microfluidics-veld is sinds 1970 in ontwikkeling. De afgelopen jaren meenden critici dat het de hooggespannen verwachtingen niet kon waarmaken. Ondertussen bereiken toepassingen mondjesmaat de markt en lijkt de technologie toch te komen bovendrijven.