Pieter Edelman
4 April 2014

Het Veenendaalse bedrijf Nucletron is marktleider in systemen voor brachytherapie, radiotherapie op korte afstand voor kankerpatiënten. John Lapré, die het bedrijf leidt, vertelt over de behandeling, de techniek en de ontwikkelingen binnen het vakgebied.

In 2011 telde het Zweedse Elekta, de wereldwijde nummer twee op het gebied van apparatuur om kankerpatiënten te bestralen, 365 miljoen neer voor Nucletron. Een fors bedrag, maar het Veenendaalse bedrijf is dan weer de wereldwijde marktleider binnen een specifieke tak van de radiotherapie: brachytherapie. ‘Zo’n tien procent van de bestralingen wordt tegenwoordig uitgevoerd met brachy’, licht John Lapré toe, die Nucletron – nu een zelfstandige dochter van Elekta – leidt. ‘Meestal wordt het in combinatie gebruikt, met chemo of chirurgie, maar ook met de gebruikelijke bestraling van buiten. Dat is de reden dat we onderdeel zijn van Elekta.’

Het idee achter radiotherapie is dat kankercellen, waarin allerlei processen ontregeld zijn, veel slechter herstellen van verstoringen dan gezond weefsel. Daardoor hebben ze veel meer last van ioniserende straling dan gezonde cellen. Conventionele radiotherapie buit dat uit door de tumor door het lichaam heen te bestralen met een bundel hoogenergetische fotonen of elektronen; de gezonde cellen in de baan kunnen de behandeling relatief goed doorstaan, terwijl de tumorcellen het onderspit delven. Maar toch, het gezonde weefsel is niet ongevoelig voor de straling, en dat kan leiden tot bijwerkingen. Gedeeltelijk wordt dat opgelost door steeds vanuit een andere hoek te stralen, zodat de straling over het omliggende weefsel wordt verdeeld terwijl alleen de tumor de maximale dosis krijgt. Het risico op bijwerkingen begrenst echter de dosis die afgeleverd kan worden.

Brachytherapie probeert dit probleem op een andere manier te omzeilen, namelijk door de stralingsbron naar de tumor toe te brengen en alleen heel lokaal een dosis af te leveren. Het lichaam in dus – hoewel Nucletron de definitie de afgelopen jaren wat heeft opgerekt naar huidtumoren.

Het mag dan allebei radiotherapie heten, voor deze inwendige bestraling is een volledig andere aanpak nodig dan voor de uitwendige methode. Dat heeft een simpele praktische reden: voor uitwendige bestraling worden fotonen opgewekt met een lineaire versneller, en dat past simpelweg niet in het lichaam. Daarom beroept inwendig bestralen zich op radioactieve materialen.

De Nederlandse ingenieur Eric van ’t Hooft pionierde in de jaren zeventig met apparatuur om zo’n radioactieve bron tijdens een behandelsessie veilig bij een tumor te brengen. Dat leidde tot de ontwikkeling van de remote afterloader, die hij via een eigen bedrijfje op de markt bracht: Nucletron. Hij bleef de onderneming tot 1999 leiden. Daarna heeft hij nog een ander brachytherapiebedrijf opgericht, Isodose Control. Een fusie bracht hem in 2009 weer terug bij Nucletron, waar hij nu een adviserende rol vervult.

Stapje voor stapje

De afterloader-methode staat vandaag de dag bekend als high doserate-brachytherapie (HDR), een van de twee mogelijke aanpakken. In de basis werken de hedendaagse afterloaders nog steeds hetzelfde als de uitvinding van Van ’t Hooft. Het hart wordt gevormd door een radioactief staafje iridium-192, niet groter dan een rijstkorrel, dat normaal veilig zit weggestopt in een bijna veertig kilo wegende kluis in het apparaat. Tijdens een behandelsessie wordt het op de tip van een staaldraad door een slangetje naar buiten geschoven.

Dit slangetje is aangesloten op een applicator, een instrument gevormd voor een specifieke bodysite die in een lichaamsholte wordt geplaatst of aangesloten op een naald die in het weefsel wordt gestoken. De staalkabel vervolgt zijn weg door de applicator en komt zo vlak bij de tumor. De afterloader rolt de staalkabel tot op meer dan een millimeter nauwkeurig af en positioneert het radioactieve bronnetje dus precies waar het zijn moet.

Voor een effectieve behandeling moet er een dosis nauwkeurig verdeeld over drie dimensies worden afgeleverd. Daarvoor kunnen er tot veertig slangetjes op de afterloader worden aangesloten. Het apparaat houdt de bron steeds een ingestelde tijd (dwell-tijd) op de verschillenden plekken (de dwell-posities) in elk van deze kanalen en bouwt zo stapje voor stapje de dosis op.

Nucletron Flexitron Afterloader
De afterloader schuift tijdens de behandeling een piepklein radioactief bronnetje op een staalkabel naar buiten. Via aangesloten slangetjes komt deze in de applicator in de patiënt terecht.

Vóór de uitvinding van de afterloader moest het medische personeel zelf met de radioactieve bron aan de slag. Een gevaarlijke klus, zeker wanneer je er dagelijks mee omgaat. Dankzij de uitvinding van Van ’t Hooft kon het personeel de procedure voortaan op afstand uitvoeren vanuit een afgeschermde ruimte. Dat betekende een belangrijke stap in de toepasbaarheid van de technologie.

Het is evenwel nog altijd opletten geblazen bij het gebruik van radioactief materiaal. De behandeling mag alleen worden uitgevoerd in de ‘bunker’, een vleugel van het ziekenhuis die speciaal voor radiotherapie is voorzien van extra dikke wanden. En de afterloader moet koste wat kost voorkomen dat de bron vast komt te zitten in het lichaam van de patiënt. Zo gaat er altijd eerst een testkabel de applicator in om te polsen of de weg vrij is, en bij stroomuitval moet de kabel dankzij een ingebouwde accu of desnoods een handmatig mechanisme altijd weer binnengehaald kunnen worden.

Haarlemmerolie

Brachy werd aanvankelijk vooral toegepast voor gynaecologische en prostaattumoren. Langzaamaan werd de technologie echter ook ontdekt voor andere bodysites. Naast de HDR-versie is er ook een low doserate-variant (LDR). Deze aanpak bestaat uit de plaatsing van licht radioactieve kogeltjes, die vervolgens enkele maanden actief blijven stralen en zo de benodigde dosis afleveren. Ook hierin is Nucletron actief met systemen om de kogeltjes in te brengen. ‘LDR beslaat ongeveer drie procent van de radiotherapiebehandelingen en wordt vooral ingezet voor de prostaat, HDR ongeveer zeven procent’, weet Lapré.

Hij verwacht dat LDR op den duur steeds meer plaats moet maken voor HDR. De LDR-kogeltjes worden namelijk door heel het orgaan geplaatst, waarbij de exacte locatie van de tumor daarbinnen er niet zo veel toe doet. Maar door de voortschrijdende techniek wordt het steeds beter mogelijk om de tumor in de prostaat exact te lokaliseren. En als de plek bekend is, biedt de gerichte HDR-aanpak meer voordeel omdat de dosis meer specifiek kan worden afgeleverd.

Lange tijd was de technologie vrij onbekend bij artsen en patiënten. Dat is de laatste jaren aan het veranderen. Maar nog altijd niet voldoende, vinden ze in Veenendaal. ‘Het is niet de haarlemmerolie van de radiotherapie, maar het wordt nog niet genoeg toegepast voor die patiënten waar het echt een voordeel kan bieden’, denkt Lapré. Vandaar dat Nucletron er zijn missie van heeft gemaakt ervoor te zorgen dat brachytherapie altijd in ieder geval wordt overwogen bij het opstellen van het behandelplan.

Vooral in combinatie met andere behandelingen kan brachy een voordeel bieden. Vaak dient het als boost om de tumor zodanig te doen krimpen dat andere behandelingen mogelijk worden. Lapré geeft een voorbeeld: ‘Het hoofd/hals-gebied is een gebied waar we nu zo’n drie procent brachy zien en dat is met name om voor te bereiden op uitwendige bestraling met lineaire versnellers. In dat gebied zitten heel veel organen en kritische structuren. Door met brachy de tumor te laten krimpen, maak je de afstand tot de organen groter. Daardoor kun je met lineaire versnellers een pad vrijmaken om toch bij de tumor te komen.’

Ook niet onbelangrijk: brachytherapie kan de kosten van een behandeling aanzienlijk drukken. ‘De apparatuur is vrij goedkoop: voor nog geen driehonderdduizend euro heb je een volledige opstelling. En de behandelingen zijn vaak kort: een of twee dagen. Als je naar uitwendig bestralen kijkt, heb je het vaak over protocollen van zestien weken waarin mensen naar een ziekenhuis moeten komen en niet aan het werk kunnen’, rekent Lapré voor.

Nucletron Oncentra treatment planning
Een aanzienlijk deel van Nucletrons R&D-aandacht gaat uit naar de treatment planning-software. Met een scan van het tumorgebied en de applicator kunnen artsen hiermee uitwerken hoe lang het radioactieve bronnetje op elke positie moet worden geparkeerd.

Nucletron grijpt dan ook alle mogelijke middelen aan om het onderwerp op de agenda te zetten: conferenties, het ondersteunen van studies, trainingen en websites. ‘De markt vindt brachy best ingewikkeld’, legt Lapré uit. ‘Voor brachy moet je als arts bij de behandeling zijn en de patiënt willen aanraken. Maar zeker bij de jongere generatie willen radiotherapeuten hun pak bij wijze van spreken niet vies maken; ze voelen zich comfortabeler met een lineaire versneller die er technisch geavanceerder uitziet en waarmee de arts niet voortdurend bij de bestraling aanwezig is. Wij zijn dan ook actief in verschillende opleidingen en vakgenootschappen om brachy in het curriculum te krijgen.’

In de opkomende markten wint de behandeling sterk aan populariteit, onder meer vanwege het kostenaspect; in de westerse wereld denkt Lapré dat het aandeel van brachy met tien procent wel zo’n beetje stabiel is. Heel erg vindt hij dat niet. Ten eerste omdat de totale markt voor radiotherapie met zeven tot tien procent per jaar toeneemt, dus Nucletron kan nog wel even vooruit. Maar ook omdat het uiteindelijk om het belang van de patiënt gaat, en meer brachy staat niet automatisch gelijk aan betere kankerbehandeling. ‘Het gebruik voor baarmoederhalskanker gaat in de geïndustrialiseerde landen langzaam omlaag omdat er nu al vrij vroeg wordt gediagnosticeerd’, geeft hij als voorbeeld. Daar staat tegenover dat de aanpak op steeds meer bodysites wordt toegepast, zodat het totaal een beetje uitbalanceert.

Witte duiven

Voor Nucletron is het dan ook belangrijk om zijn producten continu te blijven verbeteren en in te zetten op andere toepassingen of dit soort andere bodysites. Kortom: op R&D. Het bedrijf trekt hier tien procent van zijn omzet voor uit. Een belangrijk speerpunt zijn de applicatoren, de instrumenten die het lichaam in gaan. Meestal is het echter niet Nucletron dat hier het initiatief in neemt, maar kloppen artsen met eigen prototypes aan in Veenendaal, waarna het bedrijf de ontwikkeling oppakt.

De meeste aandacht bij de R&D gaat naar de treatment planning-software. Lapré: ‘Bij een behandeling wordt eerst de applicator geplaatst en vervolgens wordt met bijvoorbeeld CT een afbeelding gemaakt om te zien hoe die zit ten opzichte van de tumor. Dan weet je waar met je radioactieve bron kunt komen en kun je met je treatment planning-software besluiten hoe je gaat behandelen, dus hoe lang je de radioactieve bron op elke plek moet houden. Het aansturen van die bron, daar zit een stuk innovatie op. Ik vergelijk de treatment planning altijd met Powerpoint en de afterloader met de printer. Je wordt er altijd enorm chagrijnig van als je een prachtige Powerpoint hebt gemaakt en je krijgt er een andere print uit; die afterloader moet precies doen wat jij hebt gepland.’ Daarnaast lopen er verschillende andere projecten om de procedure te volgen, zoals een blaaskatheter speciaal voor de Da Vinci-operatierobot, driedimensionale bepaling van de kabelpositie en het gebruik van ultrageluid of MRI.

Enkele jaren terug is Nucletron echter ook begonnen met een vrij radicaal ander plannetje om te gaan groeien, eveneens brachytherapie, maar zowel qua techniek als doelgroep compleet anders dan wat er tot nog toe onder wordt verstaan. Lapré noemt het elektronische brachytherapie, een aanpak die is bedoeld voor de behandeling van de meest voorkomende en minst gevaarlijke typen huidkanker. Meestal komen patiënten terecht bij de dermatoloog, die het plekje wegsnijdt. Nucletron denkt echter dat radiotherapie voordelen biedt. ‘We zeggen eigenlijk dat die patiënten bij de dermatoloog niet aan het juiste adres zijn voor een optimale behandeling met radiotherapie. Nu kunnen we er niet zo veel aan veranderen waar ze zitten, dus moeten we de radiotherapie naar de dermatoloog brengen’, verklaart Lapré.

Nucletron Esteya gebruik inzet
Voor de behandeling van huidkanker moest Nucletron op zoek naar een compacte röntgenbron.

Een dermatologenpraktijk is echter iets heel anders dan een ziekenhuis. Afgezien van het gebrek aan kennis rond radiotherapie heeft de dermatoloog niet de beschikking over een bunker, zodat radioactief materiaal uit den boze is. Het apparaat moest daarom gebaseerd worden op röntgenstraling, maar ondanks dat de bron het lichaam niet in hoeft, is een lineaire versneller nog steeds te groot. Bij brachy gaat het er immers om dat de straling een beperkt doordringend vermogen heeft en dat de bron praktisch tegen de tumor aan gehouden moet worden. Die moet dus in elke hoek of bocht te manoeuvreren zijn.

Dit betekende dat de Veenendaalse ingenieurs een apparaat moesten ontwikkelen met een kleine en handzame röntgenbron. Het resultaat is Esteya: een manshoog systeem op wieltjes, met een flexibele manoeuvreerbare kop die opgepakt of in een statief geplaatst kan worden. Dankzij een touchscreen en begeleidende pc-software is het apparaat inzetbaar voor een brede medische doelgroep, zowel in het ziekenhuis als bij de dermatologenpraktijk – waar overigens altijd een radiotherapeut betrokken zal zijn bij de behandeling. Vorig jaar was de lancering in de VS, de Europese marktintroductie staat gepland voor deze maand.

Met Esteya verruimt Nucletron zijn werkveld aanzienlijk. Het apparaat is niet zozeer gericht op een betere uitkomst van de behandeling – wegsnijden is doorgaans ook effectief – en qua kosten kan het evenmin direct concurreren. ‘Maar wegsnijden levert lelijke littekens op. Bestralen geeft een bijna pijnloze behandeling zonder littekens en heeft dus voor de patiënt een uitstekend behandelingsprofiel. Je ziet dat de ‘witte duiven’ in gebieden als Florida vrijwel standaard nog plastische chirurgie nemen na het wegsnijden van een huidtumor. Dan is dit opeens wel kosteneffectief’, verduidelijkt Lapré.

Bovendien denkt hij dat elektronische brachytherapie een platform is dat in de toekomst nog meer in zijn mars heeft. ‘Er wordt nu veel gekeken naar interoperatieve radiotherapie’, aldus Lapré. ‘Het idee is om één fractie te geven tijdens de operatie nadat de tumor is weggehaald. Die moet als een soort kruimeldief de laatste achtergebleven tumorcellen opruimen. Daar zou Esteya best weleens een rol kunnen spelen.’