Pieter Edelman
27 February 2015

Twee start-ups, Tide Microfluidics uit Enschede en Emultech uit Eindhoven, lanceerden onlangs een product om microscopische deeltjes te vervaardigen – niet met traditionele bulkmethodes, maar met microfluïdica. Tide richt zich op contrastmiddelen voor echografie, Emultech op gecontroleerde medicijnafgifte.

Er bestaat een beproefde methode om een vetachtige stof en een waterachtige stof te mengen: hard roeren. Margarine bestaat bijvoorbeeld uit kleine waterdruppeltjes die tussen de olie in zitten; voor de productie worden de twee vloeistoffen net zo lang met een mixer bewerkt totdat de fijne deeltjes zijn ontstaan.

Dergelijke kleine bolletjes zijn ook interessant voor de medische sector. Geneesmiddelenfabrikanten gebruiken microscopische bolletjes van bijvoorbeeld polymeren om medicijnen op gecontroleerde wijze los te laten in de loop van dagen, weken of maanden. Wanneer de deeltjes worden geïnjecteerd op een specifieke locatie, leveren ze heel gericht en lokaal het geneesmiddel af. ‘Het wordt al tientallen jaren gebruikt voor chronische aandoeningen en voor aandoeningen waarvoor je niet te vaak een interventie wilt doen. Een heel bekend product is tegen schizofrenie. Maar ook bepaalde kankers die langdurig bestreden moeten worden, of hormonale onbalansen’, vertelt Robin de Bruijn. Hij richtte in 2009 het bedrijf Emultech op als spin-off van de TU Eindhoven om dergelijke bolletjes beter te kunnen fabriceren.

Want hoewel de farmaceutische industrie er met belangstelling naar kijkt, is het veld op dit moment nog een niche. ‘Drug delivery wordt gezien als een heel hot veld, maar het begint ondertussen wel af te koelen omdat het ook een heel moeilijk veld is’, constateert De Bruijn.

Dat heeft te maken met de moeilijkheden bij de productie. Ook deze bolletjes worden namelijk gemaakt door stoffen hard door elkaar te roeren, in dit geval een hydrofoob polymeer en een medicijn in een waterachtige stof. Maar waar de aanpak prima margarine oplevert, is het resultaat binnen de farmawereld heel anders. Het is namelijk een ongecontroleerd proces waarbij deeltjes met sterk uiteenlopende afmetingen ontstaan. Natuurlijk uit den boze voor een precisieklusje als medicijnafgifte.

Daar is soms wel weer een simpele oplossing voor te bedenken. Een setje filters kan de bolletjes met de juiste afmetingen er best uit halen, maar dan wordt wel een aanzienlijk deel van de geproduceerde deeltjes weggegooid. Zeker wanneer ze voorzien zijn van een duur medicijn is dat weinig aantrekkelijk. ‘Er is al eens een product van de markt gehaald omdat het produceren te duur werd; ze moesten een op de drie productievaten weggooien omdat het resultaat niet op spec was’, geeft De Bruijn als voorbeeld.

Celmembranen

Emultech behoort tot een groeiende groep bedrijven die er met microfluïdica voor willen zorgen dat het maken van dit soort deeltjes niet langer aan toeval wordt overgelaten. In een microfluïdische chip kan elk microdeeltje apart en volgens exact de juiste specificaties worden gefabriceerd.

Emultech Infinity Lab
Vorig jaar lanceerde Emultech zijn Infinity Lab-systeem voor productontwikkeldoeleinden, hoewel het ook inzetbaar is voor productie van kleine volumes.

Ook het Twentse Tide Microfluidics houdt zich bezig met het produceren van microscopische deeltjes in een oplossing, maar dan gevuld met gas. Dit soort bolletjes worden ingezet als contrastmiddel bij echoscopie: bij de juiste afmetingen reflecteren de belletjes het ultrageluid, wat een sterk contrast in het echobeeld oplevert. ‘Bij een scan wordt een vloeistof met die minuscule belletjes in de bloedbaan geïnjecteerd, en binnen twintig seconden zitten ze eigenlijk overal. Dan kun je ineens de doorbloeding van de organen in detail zien; je kunt echt de structuur van binnenuit bekijken’, stelt oprichter Wim van Hoeve.

Deze bolletjes worden eveneens gemaakt door twee stoffen hard door elkaar te schudden. ‘Er zit een heel klein schilletje omheen zodat het gas bij elkaar blijft. Dat wordt gemaakt van fosfolipiden, net als celmembranen’, legt Van Hoeve uit. ‘Die fosfolipiden zitten in de vloeistof opgelost en vormen automatisch een schilletje om een gasbelletje.’

Ook bij deze toepassing ontstaan belletjes met sterk uiteenlopende afmetingen. Wanneer ze echter exact gedimensioneerd zijn, is een veel beter signaal te krijgen, verklaart Van Hoeve. ‘bij bestaande contrastvloeistoffen heb je maar een paar belletjes met de juiste grootte die gaan trillen. Wij geven ze allemaal precies de juiste grootte. Daarmee krijg je een twintig keer helderder beeld. Dat is bijvoorbeeld bij prostaatkanker belangrijk. Kanker wordt gevoed door hele kleine haarvaatjes; door die belletjes kun je de doorbloeding van de prostaat en de hele kleine haarvaatjes goed zien.’

Bovendien kunnen exact gedimensioneerde gasbelletjes worden gebruikt om extra gegevens uit het signaal te halen. ‘Als je weet hoe groot je belletje is, weet je ook wat voor een geluid het weerkaatst. Maar de omgeving heeft invloed op het gereflecteerde signaal. Als je ziet hoe dat verandert, kun je de belletjes dus als sensor gebruiken voor de lokale temperatuur en bloeddruk’, verduidelijkt Van Hoeve.

Emultech Kanaal
Met een microfluïdische aanpak zijn emulsies met exact gedimensioneerde druppelgroottes te maken. Foto: Emultech

Er wordt zelfs gekeken naar het gericht afleveren van medicijnen met de microscopische belletjes. Wanneer de intensiteit van de ultrageluidpuls wordt opgevoerd, gaan de belletjes zo hard trillen dat ze uit elkaar spatten. Het schilletje lost daardoor weer op en laat eventuele verankerde geneesmiddelen vrij. ‘Je kunt met ultrageluid zien waar de belletjes stromen, en dan kun je ze laten knappen door eventjes veel geluid te geven. Daar is veel aandacht voor, omdat je een minimale hoeveelheid geneesmiddelen nodig hebt waardoor de kans op bijwerkingen voor de patiënt zo klein mogelijk is’, zegt Van Hoeve.

Bijna niks

Het idee voor Emultech ontstond in 2008, naar aanleiding van De Bruijns afstudeeronderzoek aan de TUE. Vanaf de oprichting is het bedrijf bezig geweest om zijn oplossing specifiek te ontwikkelen voor twee toepassingen: onderzoekslaboratoria en ontwikkelomgevingen. Dat leidde in september tot de marktintroductie van de eerste twee apparaten: de Infinity Mini voor de eerste omgeving en de Infinity Lab voor de tweede.

Het microfluïdisch ontwerp is niet ingewikkeld. Door het hoofdkanaal wordt het polymeer met daarin opgelost het medicijn gepompt. Hier worden druppeltjes van afgeknepen met een stroom water (of een andere vloeistof) uit twee kanaaltjes vanaf de zijkant.

Tide gasbelletjes
Ook gasbelletjes zijn exact op de juiste grootte te blazen met microfluïdica. Foto: Tide Microfluidics

Dat ontwerp is op zich niet nieuw, maar tot nog toe wordt het niet ingezet voor productiedoeleinden, alleen voor bijvoorbeeld het vormen van druppeltjes in labchiptoepassingen. De waarde van de oplossing moet dan ook vooral worden gezocht in het totaalsysteem dat de twee vloeistoffen met de juiste parameters de microfluïdische chip in pompt, legt De Bruijn uit. ‘Je zit met heel kleine dimensies, en hoe je de vloeistoffen bij elkaar brengt, is bepalend voor het resultaat. Als je echt productie gaat doen, moet je maanden stabiel door kunnen gaan. We kiezen daarom vrij conservatief voor robuuste processen en componenten die we slim combineren. Je kunt wel een heel nieuw type pomp gaan inzetten, maar binnen de farma is dat regelgevingstechnisch erg lastig; dan word je eigenlijk een nieuwe pompleverancier.’

Met de Infinity-apparaten zijn deeltjes van verschillende afmetingen te maken, afhankelijk van de procesparameters en de gebruikte microfluïdicachips. ‘Typisch gaat het om zo’n twintig tot dertig micron; dat is echt voor gecontroleerde afgifte en dergelijke toepassingen. Maar je hebt ook het veld van de micron-range of kleiner. Dat wordt echt een beetje mogelijk dankzij onze technologie. Er zijn heel veel bedrijven die op dat vlak producten aan het ontwikkelen, maar je hebt het over zulke kleine kanaaltjes dat je praktisch bijna niks produceert. Doordat wij het gelijk vrij groot opschalen, kom je al op een productiesnelheid die op labschaal uit te voeren valt.’

Op dit moment zitten de apparaten van Emultech nog vooral aan de r&d-kant. ‘Voor sommige markten is ons systeem al voldoende voor productie. We zijn met klanten bezig in niches waar heel weinig volume nodig is, bijvoorbeeld voor in het oog.’

Maar dat is niet het eindpunt; juist de mogelijkheid om op te schalen, is wat de technologie aantrekkelijk maakt. De huidige machine gebruikt al vierhonderd kanalen naast elkaar op een enkele chip, en dat kan eenvoudig verder worden opgeschaald met extra chips. Dat is een groot verschil met de huidige stand van zaken, omdat de mengprocessen op grote schaal heel andere resultaten opleveren dan op kleine schaal.

Dergelijke opschaling ligt echter nog wat verder weg voor Emultech. Hoewel het hier wel mee bezig is, zij het op een heel ander gebied: voeding. ‘Met een bedrijf dat coatings maakt voor de voedingsindustrie zitten we in een wat vroegere fase, maar daar gaat het echt om fabrieken op tonnenschaal.’

Tussenstap

Van Hoeve hoeft zich over dat soort beslommeringen geen zorgen te maken. Zijn product is juist bedoeld om precies genoeg belletjes te produceren voor een enkele echoscan, on-demand en afgestemd op de patiënt. Verse gasbelletjes hebben namelijk de beste kwaliteit.

Het betekent wel dat het een ontzettend snel proces moet zijn; voor een gemiddelde scan zijn zo’n twintig miljoen belletjes nodig en die moeten binnen een minuut beschikbaar zijn, want in een ziekenhuis is tijd geld. Tide doet dat door met een kleine nozzle gasbelletjes te blazen in een stroom vloeistof waarin de fosfolipiden zijn opgelost. Er ontstaan dan opnieuw direct membraantjes om de belletjes. Afhankelijk van de stroomsnelheden van het gas en de vloeistof is de grootte hiervan te variëren van een tot twintig micrometer. ‘We meten en tellen de belletjes, waarna ze door de chip stromen en worden opgevangen in een klein spuitje. We maken ongeveer een miljoen belletjes per seconde. Het is een heel eenvoudig systeem waarmee je toch een heleboel belletjes kunt maken, daar zit eigenlijk onze vinding in.’

Tide Microsphere Creator
Tide Microfluidics kwam eerder dit jaar op de markt met de Microsphere Creator, een apparaat voor preklinisch onderzoek. Foto: Tide Microfluidics.

De technologie ontwikkelde Van Hoeve tijdens zijn promotieonderzoek aan de UT. Na zijn promotie ging hij echter eerst bij een farmaceutisch bedrijf aan de slag. Toen daar bleek dat hij echt een oplossing voor een probleem in handen had, keerde hij terug naar Enschede en zette hij in 2012 Tide op poten.

Eind januari lanceerde het bedrijf zijn eerste product, de Microsphere Creator. ‘Dat is eigenlijk een tussenstap: nog niet geschikt voor in het ziekenhuis maar wel voor preklinisch onderzoek’, aldus Van Hoeve. ‘Met deze versie kunnen we gebruikerservaringen verzamelen voor een versie voor klinisch gebruik.’

Aanvankelijk was het eigenlijk niet de bedoeling om deze tussenstap te maken. ‘Maar we wilden heel graag in een vroeg stadium al weten waar onze klanten behoefte aan hebben, dus gingen we met een eerste prototype langs de deuren. En daar kregen we vaak de reactie: ‘Nou, laat het apparaat hier maar staan.’ Toen zijn we afgelopen jaar als een gek aan de slag gegaan om een systeem te ontwikkelen dat in serieproductie kan worden gemaakt’, verklaart Van Hoeve.

Uiteindelijk is het de bedoeling om naar een Nespresso-model te gaan, met een apparaat dat microfluïdische cartridges die – vanwege de steriliteitseisen – bedoeld zijn voor eenmalig gebruik. Per behandeling moet er een specifieke cartridge komen.

Redelijk volwassen

Gek genoeg is de microfluïdica-aanpak binnen de farmaceutische industrie nog een relatief jonge tak van sport. Juist voor de medische sector kwamen er de afgelopen jaren interessante toepassingen bovendrijven. ‘Maar de farmaceutische wereld is daar helemaal niet mee bekend; daar zijn ze echt gewend aan de klassieke bulkmethodes voor productie’, weet Van Hoeve. ‘Farma is nog helemaal ingericht op een heel traditionele en rigide manier van medicijnen ontwikkelen’, beaamt De Bruijn vanuit de ervaringen met zijn business. ‘Dat er nu eiwitten komen als geneesmiddel heeft al een vrij grote impact. En met drug delivery heb je het ineens over fysica en devices, met natuurkundigen en werktuigbouwkundigen.’

Toch – of misschien wel daarom – zien beide bedrijven de toekomst zonnig tegemoet. ‘We krijgen nu overal verzoeken vandaan. Amerika, Japan, Europa’, vertelt Van Hoeve. De Bruijn heeft gelijke ervaringen. ‘We hebben veel in Europa en de VS gedaan. Nu ons veld redelijk volwassen begint te worden, zien we heel veel interesse vanuit Azië.’

Het is misschien ook een raar idee; tot voor kort was het ondenkbaar om elk druppeltje of gasbelletje apart te produceren. Maar juist voor een gebied waar microscopische variaties zo’n groot verschil kunnen maken, lijkt de microfluïdische aanpak een schot in de roos.