Pieter Edelman
5 nov 2008

De geneeskunde kijkt steeds meer naar het combineren van elektronica met hersenweefsel. Was dit lange tijd hoofdzakelijk beperkt tot het laboratorium, de laatste jaren wordt er weer serieus gesproken over interfaces tussen het brein en elektronische systemen. Maar ook het uitlezen van celweefsel in cultuur kan sterk bijdragen aan medicijnontwikkeling en onderzoek. Imec probeert de problemen die aan deze techniek kleven op te lossen en een goede interface te bouwen.

Hersenweefsel en elektronica, het lijkt een match made in heaven. Grof gezegd, doen ze beide hetzelfde, namelijk informatie verwerken. En beide doen dat elektrisch (zie kader). Geen wonder dus dat Hollywood een gestage stroom films met dit onderwerp over ons uitstort. Maar het is niet alleen sciencefiction, daadwerkelijke toepassingen liggen in het verschiet en hebben zelfs al een beperkte weg naar de praktijk gevonden. Voorop gaan de behandelmethodes voor ziekten als Parkinson, multiple sclerose, epilepsie en depressie. Daarbij steekt een chirurg elektrodes in een hersenengebied dat zich niet correct gedraagt. Een pacemakerachtig apparaatje geeft elektrische pulsen af om het uit de pas lopende weefsel bij te sturen. Hiermee zijn al successen geboekt, maar de techniek is zeker niet zonder problemen en kan in theorie veel beter.

Een van de problemen is dat de elektrodes kunnen verschuiven. Een fundamentelere moeilijkheid is dat biologisch weefsel en lichaamsvreemde stoffen over het algemeen slecht samengaan. De cellen doen hun best allerlei barrières op te werpen die de lichaamsvreemde stoffen moeten buitenhouden. In de hersenen gaan helpercellen aan de slag om de elektrodes in te kapselen en deze af te breken. Dat doet de geleiding geen goed.

Weer een ander struikelblok is dat elektrodes een hopeloos lage resolutie hebben. Ze spreken grote groepen cellen tegelijk aan. Terwijl hersenactiviteit voortkomt uit het samen praten van miljarden individuele neuronen.

Het ideaal van Imec: een zowel elektrische als chemische interface tussen zenuwcellen. Zenuwcellen gebruiken beide methodes om signalen over te brengen. Elektrisch transport betreft signalen langs de zenuwcel, chemische signalering wordt gebruikt tussen cellen. Voor het uitlezen of geven van elektrische signalen, is een nauwe koppeling nodig met de elektrodes. Dat kan door ze te verpakken in een materiaal dat cellen proberen in te sluiten, ontdekte Imec.
Chemische signalering bevindt zich in een experimentelere fase. Deze methode heeft echter wel voordelen, want voor elektrische stimulatie zijn relatief hoge voltages nodig waar de cellen niet altijd goed tegen kunnen. Stimulering en detectie gebeurt hier apart. Voor stimulering is een reservoir aanwezig met de desbetreffende signaalstof en een micromechanisch systeem om dit naar buiten te persen. Voor detectie moeten sensoren worden ingebouwd.

Bij halfgeleiderwalhalla Imec in Leuven denken ze de juiste papieren te hebben om deze problemen aan te pakken. Sinds enkele jaren werkt een multidisciplinair team binnen de sectie Biomedical Electronics aan toepassingen van halfgeleiderkennis en nanotechnologie in de geneeskunde, samen met partners als universiteiten, ziekenhuizen en farmaceutische bedrijven. Een belangrijk doelgebied is het interfacen van hardware met wetware. Daarbij zijn zenuwcellen de meest voor de hand liggende toepassing vanwege hun elektrische eigenschappen. Zenuwcellen zijn zowel de basale bouwstenen van de hersenen als de kabels waarover signalen door het lichaam heen en weer worden gestuurd.

Het palet aan toepassingen voor een goede interface tussen elektronica en zenuwcellen is veel groter dan het bijsturen van aandoeningen in de hersenen. Fundamenteel onderzoek en medicijnontwikkeling zijn velden die grote voordelen kunnen halen uit dergelijke research. Al geruime tijd kweken onderzoekers simpele netwerkjes van zenuwcellen in petrischaaltjes op vooraf aangelegde patronen van elektrodes. Die culturen kunnen maanden in leven worden gehouden. Daardoor is de activiteit van de verschillende individuele cellen door het netwerk te volgen. Dat kan inzicht verschaffen in de werking van hersenen. Zo is er al veel geleerd over geheugenvorming in neurale netwerken met dergelijke celculturen op elektrodearrays. Ook de werking van zenuwcellen zelf is een doel. Veel ziekten komen voort uit problemen met deze verbindingskabels. Denk aan Parkinson, Alzheimer en ALS. En natuurlijk is het effect van kandidaat-medicijnen relatief eenvoudig te bestuderen.

Ook biosensoren vormen een toepassingsgebied dat veel profijt kan hebben van een goede cel-elektronica-interface. Levende cellen die elektrisch reageren op een stof of andere stimulus, zijn zo te gebruiken als voeler.

Opeten

Het is dus zaak om het vreemde materiaal tolereerbaar te maken voor de zenuwcellen. Sommige materialen, zoals titanium, wekken nauwelijks respons op. Daar kan de elektronica mee worden bekleed. Ook is een coating te gebruiken met eiwitten die van nature voorkomen in de weefsels.

In Leuven gaan ze nog een stapje verder. Daar willen ze de cellen niet alleen leren de elektronica te tolereren, maar er zelfs van te houden. Dat doen ze met gouden of platina naalden als elektrodes, die ze coaten met een eiwit dat endocytose stimuleert. Dit is een proces van cellen om een stof uit hun omgeving op te nemen door in hun membraan een instulping te maken waarin ze die stof opsluiten. Dit gebeurt ook gedeeltelijk bij de metalen pinnetjes. Populair gezegd: de cellen proberen de elektrodes op te eten. Dit resulteert in een langdurig en zeer nauw contact met het celmembraan.

Belangrijk bij een goede interface is ook de patroonvorming. Voor het elektronicagedeelte is dat natuurlijk standaard werk. Voor de eigenwijze cellen is het wat ingewikkelder, die kunnen niet top-down in een bepaalde vorm worden neergelegd. In plaats daarvan moeten de ze er van worden overtuigd om in het gewenste patroon te groeien. Dat kan onder meer met signaalstoffen. Hoe een klein groepje cellen uitgroeit tot een volledig orgaan is nog steeds een grote onbekende, maar er is een belangrijke rol weggelegd voor stoffen die de groei van aangrenzende cellen stimuleren of juist afremmen. Met de juiste signaalstoffen voor zenuwcellen zijn deze ook in het gewenste patroon te groeien.

Om een langdurig patroon in stand te kunnen houden, moet de groei ook worden ingedamd in ongewenste richtingen. Dat kan door kanaaltjes aan te leggen waarin de cellen moeten groeien. Onderzoeksgroepen over de hele wereld gebruiken daar verschillende methodes voor. Imec is erin geslaagd om met microcontactprinten structuren te maken en hier vervolgens patronen in aan te brengen met verschollende signaalstoffen. Zo is precies aan te geven waar cellen zich moeten vasthechten en waar ze hun uitlopers heen moeten laten groeien.

Met deze methode hebben de onderzoekers heel aardig in de hand hoe de zenuwcellen op de elektrodes aansluiten. Een extra voordeel van deze techniek is dat het mogelijk is om lokaal deelnetwerkjes te maken en die onderling te verbinden. Dat is makkelijker te behappen dan een enkel groot netwerk.

Toch is de elektrische interface niet het hele verhaal. Om een zenuwcel te stimuleren, is een relatief hoge spanning nodig. Daardoor kunnen de cellen het soms zwaar te verduren krijgen. Ook is de procedure niet altijd even reproduceerbaar. Daarom streeft Imec ook de chemische route na. Voor het overspringen van een zenuwpuls tussen twee cellen worden signaalstoffen gebruikt (zie kader). De Leuvenaren hebben nu de eerste resultaten geboekt met een circuit dat deze neurotransmitters gebruikt om zenuwcellen te stimuleren. Dat gaat met een reservoir onder de uitleeselektrode. Een elektrisch veld kan druppeltjes van de geladen signaalstof naar buiten stoten. Volgens de Imec-onderzoekers zorgen de cellen zelf voor de afbraak van de neurotransmitter.

Een volgende stap is om de neurotransmitters te detecteren die de zenuwcellen afgeven. Uiteindelijk willen de Imec‘ers naar een ’virtuele synaps‘ toe, waarmee ze doelen op het contactgebied tussen twee zenuwcellen.

Naaldje

Deze systemen zijn prima voor allerhande labonderzoek. Voor hersenimplantaten zijn ze echter minder geschikt. Die moeten aanhaken op bestaande neuronen in plaats van nieuwe zenuwcellen groeien. Het is ook wat ambitieus om hersenfunctionaliteit op het niveau van individuele neuronen te willen doorgronden en bijsturen. Hersenelektrodes moeten toch grotere groepen aanspreken, zonder gelijk de complexe mix van signalen op een hoop te gooien. Imec experimenteert met CMos-technologie om een groot aantal elektrodes op een naaldje van enkele tientallen micrometers breed aan te leggen. Elk van deze eilandjes kan een groep cellen aanspreken. In een grafiek zijn zo duidelijk verschillende activiteitspatronen te zien.

De Imec-onderzoekers denken zo ook het probleem van verschuivende elektrodes te kunnen ondervangen. Als de naald verschuift, kan er een andere elektrode worden geselecteerd om de oude groep cellen aan te spreken.

Hoewel de ontwikkelingen snel gaan, zijn er geen concrete plannen voor het commercialiseren van deze technologie. Met de jarenlange kwalificatietrajecten die de biomedische sector kent, zal het dan ook nog wel even duren voordat er mensen rondlopen met een hersenchip uit België.