De lineaire versneller die kankerpatiënten bestraalt, is in essentie blind tijdens de behandeling. Het UMC Utrecht, Philips en Elekta willen daar verandering in brengen door de bestraler te integreren met een MRI-scanner. Maar dat leidt tot lastige engineeringvraagstukken.
Tussen de kale betonnen muren, multiplex en timmerhouten constructies en naast de grote ronde machine waant de bezoeker zich eerder in de generatorruimte van het Utrechtse UMC dan in een voormalige behandelkamer voor kankerpatiënten. Het machineprototype dat er staat, is echter een waar huzarenstukje en moet de volgende mijlpaal worden in het bestralen van tumoren: de integratie met MRI. Het systeem is het resultaat van een nauwe samenwerking tussen het UMC, Philips en Elekta, een van de grootste radiotherapiebedrijven ter wereld.
Het afgelopen decennium is de radiotherapie – het bestralen van tumoren – ingrijpend veranderd doordat fabrikanten een CT-scanner gingen toevoegen aan hun bestralingsapparatuur om organen te kunnen volgen. Die liggen namelijk maar zelden stil. De ademhaling zet bijvoorbeeld zo‘n beetje de gehele buikholte in een regelmatige maar ruimtelijk complexe beweging. Door het orgaan vlak voor de dagelijkse bestraling te lokaliseren met de CT-scanner kan de bundel nauwkeuriger gericht worden en het omliggende weefsel beter gespaard.
Maar CT is gebaseerd op röntgenstraling. In zachte weefsels is het contrast laag en hoewel de organen er prima mee zijn terug te vinden, is de tumor zélf niet te zien. Daarom moet een ruime marge worden aangehouden. En dat betekent dat er een duivels compromis moet worden gesloten voor de dosis: hoog genoeg om de tumor te vernietigen, maar laag genoeg om het gezonde weefsel te sparen. Voor sommige kankersoorten valt bestralen zelfs af als behandeloptie.
Radiotherapeuten dromen daarom over dosage painting, het nauwkeurig variëren van de stralingsintensiteit binnen het doelgebied. Ze zouden de tumor dan een veel hogere klap kunnen geven, terwijl het gezonde weefsel de normale dosis ontvangt. Er zijn allerlei aanpakken om dit mogelijk te maken, zoals het correleren van de CT-beelden aan vooraf verzamelde data. Dit kan echter lang niet altijd, zeker als de tumoren te klein of te beweeglijk zijn.
Test less, verify Moore
At the Bits&Chips Event 2023 on 12 October 2023, Phillipa Hopcroft from Crocotec and Ivo ter Horst from ASML will kick off with a keynote speech on transforming how lithography machine software is built. Make sure to keep an eye on the website for program updates and save the date!
Donut
Het zou wél kunnen als de bestraling gestuurd zou worden door MRI-beelden in plaats van CT. MRI biedt uitstekend contrast binnen in de weefsels en kan tumoren direct zien. CT heeft daarentegen geen invloed op de bestraling en is compact uit te voeren. Voor MRI ligt dat compleet anders: een lineaire versneller samenbrengen met MRI is zoiets is als je kat een slaapplaatsje proberen te geven in het hondenhok.
Het begint al met de beschikbare ruimte: om de krachtige magneetvelden te bewerkstelligen, is de holte waar de patiënt in gaat smal – slechts zestig centimeter in doorsnee. Het is uitgesloten dat daar een versneller in past. Dat is echter slechts een kleine hobbel vergeleken met de magneetvelden rond de scanner. Ferromagnetische materialen in de buurt vormen een gevaarlijke combinatie en elektronica raakt compleet ontregeld, net zoals de bestraler; die wekt hoogenergetische fotonen op door met een lineaire versneller elektronen tegen een wolfraam plaatje aan te schieten. Het magneetveld zou deze versneller flink in de weg zitten. Op zijn beurt zou die weer het MRI-beeld verstoren. En dan zijn er nog de RF-pulsen die de MRI-scanner genereert …
Toch zagen Jan Lagendijk en Bas Raaymakers van het UMC Utrecht mogelijkheden. Een bestraler past weliswaar niet ín de MRI-scanner, maar wat nou als de bundel er van buiten doorheen zou schieten? De straling dringt met gemak door materialen heen; de behandeling moet niet voor niets in een bunker met dikke betonnen muren worden uitgevoerd. De wand van een MRI-scanner is echter volgepropt met magneten, magneetspoelen, radiospoelen, vloeibaar helium en regelelektronica; daar komt geen nette bundel doorheen. Maar wellicht zou er een een smalle ring vrijgemaakt kunnen worden van dit soort hindernissen?
Ook voor de interactie met de magneetvelden is een oplossing te vinden: actieve compensatie met een tweede stelsel magneten die op het primaire veld reageren. Fabrikanten passen dit vandaag de dag al toe om gebieden buiten de scanner te creëren waar het veld netto nagenoeg neutraal is. Wellicht kon er zo een ’donut‘ worden gemaakt waarin de bestraler kan werken. En RF? Dat is met een good old kooi van Faraday te ondervangen.
De betrokkenheid van de twee industriële partners was essentieel voor het project. De aanpassingen aan de scanner en de actieve compensatie werden mogelijk door de nauwe samenwerking met Philips, en voor het modificeren van het bestralingsapparaat was de kennis van Elekta cruciaal. Toch was er vanuit het UMC flink wat overredingskracht nodig om de industriële partners aan boord te krijgen. Het engineeringvraagstuk was groot en de toekomst onzeker. ’De industrie kijkt zo ver niet vooruit. We hebben de hulp van publieke middelen nodig gehad om dit van de grond te krijgen‘, zegt Lagendijk. Hij zet dan ook zijn vraagtekens bij het overheidsbeleid om RD meer te laten bekostigen door het bedrijfsleven.
Ondersteund door een Veni-subsidie van STW voor Raaymakers startten de drie partners in 2003 een studie naar de technische haalbaarheid. Uiteindelijk leidde dat in 2009 tot een technologiedemonstrator, opnieuw met steun van een STW-subsidie. Dat trok de industriële partijen eindelijk over de streep om over de ontwikkeling tot product na te gaan denken.
Afgelopen maand kondigden ze de volgende stap aan: een consortium met instituten over de hele wereld – waarvan het UMC er uiteraard een is – om klinische studies uit te gaan voeren met de technologie. Het Utrechtse academische ziekenhuis bouwt op dit moment een nieuwe vleugel waar vanaf volgend jaar een centrum voor beeldgestuurde behandeling van kanker moet komen. Een sleutelrol is daarin weggelegd voor de MRI/versneller-combinatie. Het UMC loopt wel voorop. Voor dergelijke ontwikkeltrajecten wordt doorgaans gerekend met zeker drie tot vijf jaar.
Heliumtank
Om in de scannerwand een ring vrij te maken van obstakels moest het apparaat als het ware in tweeën worden gehakt. Lastig, maar niet fundamenteel onmogelijk. De magneten en spoelen zijn in een normale scanner ook niet uit één stuk over de hele lengte en nu moesten ze in het midden uit elkaar worden geschoven. De koeling moest eveneens op de schop. Om de magneten supergeleidend te maken, moeten ze worden gekoeld tot enkele graden boven het absolute nulpunt door ze te omspoelen met honderden liters vloeibare helium. In het gebied waar de bestraler doorheen moet schieten, zijn alle onregelmatige structuren geruimd en is de wand dunner gemaakt. ’We hebben zo een ring van vijftien centimeter breed vrijgemaakt. Daarmee kunnen we bij de patiënt een gebied van 24 centimeter breed bestralen. Voor de beeldkwaliteit heeft die ruiming van structuren geen gevolgen‘, vertelt Raaymakers, die de technologische ontwikkeling overziet.
Normaal wordt de ruimte waarin de MRI-scanner staat, ingezet als Faraday-kooi, zodat RF-velden beperkt blijven tot de behandelkamer. In de combi staat de versneller in de ruimte zelf en moet deze apart afgeschermd worden van deze velden. Dat is opgelost door de heliumtank integraal onderdeel te maken van de afscherming. Aan de voor- en achterkant wordt deze aangesloten op koperen bakken, waardoor het RF-veld van de scanner niet naar de zijkanten kan lekken en de versneller hiervan gevrijwaard wordt.
Grote schijf
Het bestralingsapparaat moest ook volledig op de schop. Doordat de lineaire versneller zelf – een component van zo‘n vijfenveertig centimeter lang – in de magnetisch neutrale zone is geplaatst, kan hij relatief ongestoord zijn werk doen. De stalen onderdelen in het apparaat zijn wel vervangen door niet-magnetische materialen om de MRI-scanner beter te verdragen. In 2009 was de vuurdoop voor het principe: de versneller werd op een houten frame naast de scanner geplaatst, op de MRI gericht en aangezet. En ziedaar: het karbonaadje dat als proefkonijn diende, bleef keurig in beeld terwijl het werd bestraald.
Maar er was nog een lange weg te gaan. Essentieel bij radiotherapie is dat de versneller rondjes om de patiënt heen draait. De bundel volgt een rechte weg en bestraalt alles wat op zijn weg ligt, tumor of geen tumor. Door de versneller vanuit verschillende posities te laten vuren, wordt de dosis in het omliggende weefsel uitgespreid terwijl het doelgebied constant de volle laag krijgt.
De huidige generatie bestralingsapparatuur faciliteert dit door middel van een ’zwevende‘ behandeltafel die aan het voeteneinde vastzit aan een stellage waar een grote schijf omheen draait. Armen met de versneller, CT-scanner en meetapparatuur steken hieruit en kunnen vrij onder de patiënt door draaien terwijl een 160-tal wolfraam lamellen de bundel in de juiste vorm boetseren. Die bestralingshoeken en bundelvormen tezamen leveren de benodigde complexe driedimensionale dosisverdeling op.
Een MRI-scanner is echter een bakbeest waar je een dergelijke constructie niet omheen schuift. Dat ontwerp moest dus ook anders. De versneller rijdt nu via een rail aan de buitenkant over de scanner heen – dankzij een diepe geul in de betonnen vloer van de behandelkamer kan hij ook onder het apparaat door. De bestraler moest hiervoor worden omgebouwd tot een zelfstandige unit die met alle elektronica aan boord vrij kan bewegen op de rails. Het apparaat betrekt zijn stroom via koolborstels die over de rail slepen.
Bovendien greep het Utrechtse team de gelegenheid om wat upgrades door te voeren. ’Het is echt een nieuwe generatie in therapie, dus we wilden ook een verbeterslag maken waar we de komende jaren mee vooruit kunnen‘, legt Raaymakers uit. Het apparaat kan bijvoorbeeld ongekend snel draaien: tot tien rondjes per minuut. De huidige generatie werkt op één rondje per minuut om de patiënt niet in gevaar te brengen door de bewegende onderdelen. Die ligt in de scanner echter afgeschermd en door sneller te draaien, ontstaat de mogelijkheid om niet vanuit een vast aantal hoeken te bestralen maar constant, met mogelijk betere resultaten.
Legowagentje
De hardware is nog maar een van de aspecten aan het verhaal. Feitelijk kan het belangrijkste, het onderzoek naar de patiënt en de ziekte, pas beginnen als het apparaat is uitontwikkeld. Voor die tijd moet de software ook nog op orde zijn. Van de laagniveau-aansturing van de machine – rekening houdend met alle verstoringen en eigenaardigheden van de twee systemen – tot de methodes om de tumor realtime te volgen en de programmatuur om de behandeling te plannen.
Nu wordt de bestralingsstrategie nog weken van tevoren uitgerekend. Aan de hand van bijvoorbeeld MRI-beelden bepaalt de arts de stralingsdosis voor de verschillende gebieden en de strategie om de vitale organen zo veel mogelijk te ontzien. Met computerprogramma‘s worden vorm en intensiteit bepaald die de bundel vanuit de verschillende hoeken moet aannemen.
Maar, jawel, ook het bestralingsregime verandert in een MRI. Weliswaar ondervinden de fotonen geen invloed van het magneetveld, maar zij zijn evenmin het hele verhaal. Op het moment dat een foton inslaat, maakt dat een elektron vrij. Het is dit secundaire elektron dat uiteindelijk de – al dan niet gewenste – schade aanricht aan het weefsel. ’Het elektron legt doorgaans één tot anderhalve centimeter af voordat het zelf inslaat. In een MRI-scanner wordt het pad afgebogen door het MRI-veld. Dat moet je meenemen in je berekening‘, stelt Raaymakers.
Van de gebruikelijke methodes blijft daarom alleen de Monte Carlo-simulatie over als geschikte aanpak. De computer vuurt hierbij vanuit een aantal willekeurige hoeken individuele fotonen af op het anatomische 3D-model en berekent waar ze uiteindelijk terechtkomen. Dit wordt miljoenen tot miljarden keren herhaald om statistisch inzicht te verkrijgen in hoe de straling zich door het weefsel verdeelt. Daarmee kan vervolgens beredeneerd worden hoe de bundels eruit moeten komen te zien.
De methode is precies, maar wel erg traag: een berekening kan uren duren. Dat is tot nog toe niet erg, want tussen scan en behandeling zit toch enkele weken. Bij bestraling in de MRI-scanner zou het echter logischer zijn de nieuwste inzichten en veranderingen in de berekening mee te nemen; het idee is immers om exact het doelgebied te raken.
De oplossing hiervoor heeft zich gelukkig al aangediend: de grafische processor. Voor het fotorealistisch renderen van grafische scènes wordt vaak ray tracing gebruikt, een techniek waarbij de weg van individuele fotonen wordt gevolgd totdat ze op een oppervlak botsen. Eigenlijk hetzelfde dus als de Monte Carlo-simulaties. Een Canadese promovendus heeft de twee gecombineerd en een implementatie van het dosisplanningsalgoritme voor de GPU gemaakt. ’Daarmee versnel je de berekening met een factor duizend‘, aldus Raaymakers. ’Het was bedoeld voor gewone radiotherapie, maar tijdens een bezoek van drie maanden hier heeft hij dat aangepast voor bestraling in de MRI-scanner. Die berekening kunnen we met de GPU nu in minder dan een halve minuut maken.‘
Het bestralen in een MRI heeft verder alleen zin als de computer realtime de tumor kan volgen en de bundel erop kan richten. Die regellus an sich werkt al. Dat heeft het team elegant gedemonstreerd door een doel te bestralen op een legowagentje dat heen en weer reed in de scanner.
Daarvoor moet wel een compromis worden gezocht tussen snelheid en beeldkwaliteit, want een MRI scant niet heel snel. ’Maar je kunt de signaal-ruisverhouding uitruilen tegen snelheid. Voor het volgen van structuren heb je niet de allerbeste beeldkwaliteit nodig‘, licht Raaymakers toe. Wie met een tweedimensionaal beeld genoegen neemt, kan een paar keer per seconde scannen. Bij een eendimensionale meting wordt dat vijftig hertz, genoeg om voor de ademhaling te compenseren. De scannerinformatie zal dan wel gecombineerd moeten worden met eerder opgedane kennis over de structuur.
Waar echter nog actief onderzoek naar gedaan moet worden, is het interpreteren van daadwerkelijke tumorscans. Dat is niet alleen een kwestie van beeldverwerking, maar ook van fundamenteel inzicht. ’Om een tumor zit altijd wat oedeem. De vraag is dus of je op je MRI nou precies ziet wat je denkt dat je ziet‘, vertelt Lagendijk. Kortom: daar ligt nog een aantal vruchtbare onderzoeksgebieden voor als het UMC zijn nieuwe vleugel straks in gebruik heeft.
Rest er nog één belangrijke vraag: maakt een dergelijk geavanceerd en kostbaar apparaat de zorg niet veel duurder? Lagendijk reageert direct: ’de grootste kostenpost in de zorg is nog steeds het personeel. Een bestraling zal hiermee iets duurder worden dan standaard radiotherapie, maar je kunt er mensen mee helpen die je nu nog moet opereren. Al slaagt maar twintig procent van de behandelingen die we hiermee voor ogen hebben, dan ben je nog goedkoper uit.‘